近日第四批国家集采在医药圈引起热议，43个通用名药品涉及90个品规，如果消息属实到第四次国家集采落地，总计155个通用名药品进入国家集采。预计未来专利过期药将有更多产品进入，仿制药的利润空间将越来越小，甚至失去操作空间，已经是可以预见的事实。

　　而随着国内药品注册法规的不断完善，新药上市的审批周期越来越短，国家政策引导也让更具临床优势的药品在市场开发中占据更大优势。

　　license-in国外未上市新药是一个非常适国内药企优选项目，而子宫肌瘤新药Linzagolix可能是最适合license-in的妇科药。

　　今日，纳斯达克上市公司ObsEva公布旗下子宫肌瘤药物——GnRH拮抗剂Linzagolix（商品名Yselty®）最新临床结果，两个III临床试验PRIMROSE 1和PRIMROSE 2均取得积极结果。

　　a. PRIMROSE 1中，为期52周的临床试验结果证实，Linzagolix具有持续的有效性和安全性，并且高剂量给药方案（200mg加用小剂量孕激素，激素加回疗法）有望成为同类最佳方案（best-in-class）。

　　b.在美国，多达50%子宫肌瘤患者不适用激素加回疗法，低剂量给药方案（100mg不加用小剂量孕激素）能够满足这部分患者需求。

　　d. PRIMROSE 2中，为期76周的临床试验中，患者疼痛持续减轻，并且治疗52周后骨密度（BMD）与同龄人差别不大。

　　如果获批上市，灵活的剂量选择将使Linzagolix成为唯一一种能够满足3种不同子宫肌瘤患者需求的GnRH拮抗剂。

　　a.有禁忌症或倾向避免激素加回疗法的患者，适用100毫克规格，每日一次；

　　b.需长期（超过6个月）用药患者，适用200毫克规格结合激素加回疗法，每日一次；

　　c.部分渴望快速、显著减小肌瘤体积的短期用药患者，适用200毫克规格，每日一次。

　　ObsEva首席执行官BrianOCallaghan表示，近日已向欧洲药品管理局（EMA）提交了子宫肌瘤的上市申请（MAA），并预计将在2021年上半年向美国食品和药物管理局（FDA）提交新药上市申请（NDA）。

　　2018年7月，FDA批准第一个小分子GnRH（释放激素，Gonadotropin-releasing hormone）拮抗剂——Elagolix上市，该药由艾伯维研发，用于治疗子宫内膜异位症引起的中度至重度疼痛，当年销售金额破千万美元，2019年销售额破1亿美元，预计年销售额将迅速增长至10亿美元。

　　GnRH靶点上市药物全球市场容量呈现稳步增长的趋势，2018年GnRH激动剂和拮抗剂全球市场销售总额达到44亿美元。GnRH靶点作用机制的药品大致可分为两类，GnRH激动剂和拮抗剂，主要适应症均为子宫肌瘤和子宫内膜异位症。GnRH激动剂主要上市药品有亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林等，肽类GnRH拮抗剂上市药物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克等，小分子GnRH拮抗剂已上市药品除Elagolix目前仅有武田的Relugolix，Relugolix的适应症为子宫肌瘤。

　　当前GnRH拮抗剂临床进度排在第三位的是Linzagolix，该药的原研公司为日本Kissei制药，2015年ObsEva从Kissei引入该品种，获得除亚洲外的全球开发和商业化权力。Linzagolix同时开发子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫肌腺症三个适应症，目前子宫肌瘤、子宫内膜异位症均处于临床III期。

　　对比Relugolix和Elagolix， Linzagolix应答率、停经率均最高，Linzagolix在减轻疼痛、改善贫血、减小子宫容积、减小纤维瘤体积、减少经血、提高生活质量等方面均有显著作用，但Linzagolix副作用骨密度丢失劣于Relugolix和Elagoix。而本次公布的临床数据让Linzagolix骨密度丢失这一劣势显得不那么重要，Linzagolix显示出成为best-in-class小分子GnRH拮抗剂的潜力，据权威机构预测，2024年销量将达到2.2亿美元。

　　子宫肌瘤是子宫平滑肌组织增生而形成的良性肿瘤，是女性最常见的良性肿瘤。子宫肌瘤的发病率难以准确统计，估计育龄期妇女的患病率可达25%，根据尸体解剖统计的发病率可达50%以上。

　　子宫肌瘤确切病因尚未明了。高危因素为年龄40岁、 初潮年龄小、未生育、晚育、肥胖、多囊卵巢综合征、激素补充治疗、黑色人种及子宫肌瘤家族史等，这些因素均与子宫肌瘤的发病风险增加密切相关。子宫肌瘤的发病机制可能与遗传易感性、性激素水平和干细胞功能失调有关。

　　一般由症状决定治疗方式，无症状的子宫肌瘤不需治疗，治疗方式以手术和药物治疗为主。治疗子宫肌瘤的药物可以分为两大类：一类只能改善月经过多的症状，不能缩小肌瘤体积，如激素避孕药、氨甲环酸、非甾体类抗炎药（NSAID）等；另一类，既可改善贫血症状又能缩小肌瘤体积，如释放激素激剂（GnRH-a）、GnRH拮抗剂和米非司酮等。

　　GnRH是一种含10个氨基酸的肽类激素，与垂体细胞膜上的受体结合，刺激黄体生成素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH）释放。

　　释放激素激动剂（GnRH-a）是GnRH的十肽类似物，可与垂体GnRH受体结合，促进FSH和LH释放，持续应用可抑制（Gn）和卵巢性腺激素的释放与合成。

　　GnRH拮抗剂（GnRH-ant）则与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体，但无活性，在中枢神经水平直接、快速地抑制垂体性腺轴，阻断内源性LH和FSH，从而降低雌激素分泌，达到治疗子宫内膜异位症的目的。Linzagolix是新一代GnRH拮抗剂，相比第一代多肽类GnRH拮抗剂，口服小分子Linzagolix患者依从性更好，且更安全有效。

　　与GnRH-a相比，GnRH-ant优点是无“点火（flare-up）”效应，能快速抑制内源性LH释放，不需要垂体脱敏，故GnRH-ant用药疗程比GnRH-a短、用药量更少、适用给药时间更广。另外，GnRH-ant可减少卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生。

　　中国申请及授权情况如下：化合物专利（CN101331134）由日本Kissei制药于2006年10月申请，专利名称“稠合杂环衍生物、含有其的药物组合物和其药用用途”，2012年11月获授权；季铵盐专利(CN102753557)由日本Kissei制药于2011年2月申请，专利名称“稠合杂环衍生物的盐及其晶体”，2015年10月获授权；适应症（子宫内膜异位症）专利(CN109562112)由日本Kissei制药于2017年8月申请，专利名称“子宫内膜异位症治疗剂的用法和剂量”，目前处于实审阶段；适应症（子宫肌瘤）专利(CN110996957)由日本Kissei制药于2018年6月申请，专利名称“用于治疗子宫肌瘤并减少月经失血的释放激素拮抗剂给药方案”，目前处于实审阶段。

　　综上，子宫肌瘤新药Linzagolix可能是最适合license-in的妇科药，原因有以下几点：

　　1.原研日本Kissei制药和美国市场开发者ObsEva在中国都欠缺市场能力；

　　4.中国潜在市场大，随着未来人们对生活质量要求提高，子宫肌瘤患者治疗比例将迅速上升。